thalasemia beta mayor

video:

video thalasemia 1

video thalasemia 2 (recomended to see)

Skenario

Ny. D 25 tahun & Tn A 27 tahun, datang ke Klinik Genetik FK Unsri berdasarkan anjuran seorang dokter spesialis obstetri & ginekologi. Ny D & Tn A memliki seorang putri bernama C berusia 4 tahun yang didiagnosis oleh dokter spesialis anak menderita Thalasemia, sehingga C mendapat transfusi darah setiap 20 hari sekali. Diagnosis ini didasarkan pada anamnesis, pemeriksaan fisik, pemeriksaan mikroskopik darah tepi dan analisis hemoglobin. Kepada dokter J-seorang dokter ahli genetika, suami istri tersebut menanyakan tiga hal yaitu tentang kebenaran/kepastian diagnosis anaknya dan prognosisnya serta kemungkinan mendapat anak yang normal jika hamil lagi.

Dokter J mengambil darah vena Ny. D & Tn. A serta darah vena C dan melakukan pemeriksaan mikroskopik dan pemeriksaan DNA dengan kesimpulan  hasil sebagai berikut :

1. Ny. D

• Morfologi RBC : hipokrom mikrositik, anisopoikilositosis, cukup sering ditemukan Sel Target, tear drops dan sferosit.
• Analisis DNA : Heterozigot HbE yaitu mutasi Gen Globin Beta Kodon 26 dari GAG (glutamat) menjadi AAG (lisin).

2. Tn. A

• Morfologi RBC : sangat anisopoikilositosis, cukup sering ditemukan Sel Target dan ovalocytosis dan stomatocyte.

• Analisis DNA : Heterozigot mutasi Gen Globin Beta Kodon 41-42 berupa delesi TTCT dan Heterozigot mutasi Southeast Asian Ovalocytosis berupa delesi 27 bp gen AE-1.

3. Putri C

• Morfologi RBC : sebagian hipokrom mikrositik, anisopoikilositosis, cukup sering ditemukan Sel Target dan stomatocytes.

• Analisis DNA : Heterozigot HbE yaitu mutasi Gen Globin Beta Kodon 26 dari GAG (glutamat) menjadi AAG (lisin) dan Heterozigot mutasi Gen Globin Beta Kodon 41-42 berupa delesi TTCT.

I. Klarifikasi Istilah

1. Klinik Genetik          : badan usaha dimana penderita diterima untuk penelitian dan pengobatan oleh sekelompok dokter yang berpraktek bersama dalam hal ini berhubungan dengan masalah genetik (berhubungan dengan gen)

2. Spesialis obstetri & ginekologi           : khusus dalam menangani penatalaksanaan kehamilan, persalinan, periode setelah kehamilan dan mengobati penyakit saluran kelamin pada wanita.

3. Spesialis anak           : khusus menangani penyakit dan permasalahan pada anak-anak.

4. Thalasemia               : kelompok heterogen anemia hemolitik herediter yang ditandai oleh penurunan kecepatan sintesis satu rantai polipeptida hemoglobin atau lebih dan diklasifikasikan menurut rantai yang terkena.

5. Transfusi darah         : pemasukan darah lengkap atau komponen darah secara langsung ke dalam alirna darah.

6. Diagnosis                  : penentuan sifat penyakit  atau membedakan satu penyakit dengan yang lainnya.

7. Pemeriksaan mikroskopik darah tepi : Salah satu bentuk pemeriksaan penunjang melalui pemeriksaan darah, terutama pada Hb

8. Analisis hemoglobin : tindakan memilah bagian-bagian komponen hemoglobin.

9. ahli genetika              : orang yang sangat mendalami permasalahan yang berhubungan dengan gen.

10. Prognosis               : ramalan kemungkinan perjalanan dan hasil akhir gangguan.

11. Pemeriksaan DNA : analisis DNA. tindakan memilah bagian-bagian komponen DNA.

12. RBC (Red Blood Cell)       : korpuskel. Salah satu unsur yang dibentuk dalam darah tepi.

13. Hipokrom               : penurunan abnormal kandungan hemoglobin pada eritrosit yang ditandai dengan pewarnaan yang kurang.

14. Mikrositik               : keadaan eritrosit abnormal dengan ukuran yang lebih kecil dari biasa, berdiameter 5 um atau kurang.

15. Anisopoikilositosis  : eritrosit yang ukurannya berbeda-beda dan bentuknya abnormal di dalam darah.

16. Sel target                : eritrosit yang tipis abnormal, bila diwarnai, menunjukkan pusat gelap dan cincin hemoglobin perifer, dipisahkan oleh suatu cincin pucat tak terwarnai yang mengandung lebih sedikit hemoglobin.

17. Tear drops             : sel darah merah yang berbentuk seperti tetesan air mata.

18. Sferosit                   : eritrosit kecil, bulat, dan seluruhnya mengandung hemoglobin tanpa kepucatan di tengah seperti biasanya.

19. HbE           : hemoglobin abnormal dengan lisin mengganti asam glutamat di posisi 26 rantai beta, terlihat paling sering di Asia Tenggara.

20. Mutasi        : perubahan permanen yang dapat diturunkan dalam bahan genetik.

21. Gen Globin Beta Kodon 26            : gen yang akan membentuk rantai globin beta, yang terdapat pada kromosom 11, sekuens yang dimaksudkan ialah kodon ke-26.

22. Ovalocytosis           : adanya sejumlah besar elliptosit (eritrosit yang berbentuk lonjong atau elips) dalam darah.

23. Stomatocyte           : eritrosit abnormal dengan daerah bercelah atau seperti mulut, menggantikan lingkaran pucat yang normal, biasanya akibat edema.

25. Southeast Asian Ovalocytosis         : sel darah merah yang berbentuk oval, karena mutasi pada band 3 yaitu pada membran protein eritrosit

II. Identifikasi Masalah

1.      C, putri dari Tn. A & Ny. D dan berusia 4 tahun, didiagnosis menderita Thalasemia.

2.      Hasil pemeriksaan mikroskopik dan pemeriksaan DNA Ny. D :

• Morfologi RBC : hipokrom mikrositik, anisopoikilositosis, cukup sering ditemukan Sel Target, tear drops dan sferosit.
• Analisis DNA : Heterozigot HbE yaitu mutasi Gen Globin Beta Kodon 26 dari GAG (glutamat) menjadi AAG (lisin).

3. Hasil pemeriksaan mikroskopik dan pemeriksaan DNA Tn. A :

• Morfologi RBC : sangat anisopoikilositosis, cukup sering ditemukan Sel Target dan ovalocytosis dan stomatocyte.

• Analisis DNA : Heterozigot mutasi Gen Globin Beta Kodon 41-42 berupa delesi TTCT dan Heterozigot mutasi Southeast Asian Ovalocytosis berupa delesi 27 bp gen AE-1.

4. Hasil pemeriksaan mikroskopik dan pemeriksaan DNA C :

• Morfologi RBC : sebagian hipokrom mikrositik, anisopoikilositosis, cukup sering ditemukan Sel Target dan stomatocytes.

• Analisis DNA : Heterozigot HbE yaitu mutasi Gen Globin Beta Kodon 26 dari GAG (glutamat) menjadi AAG (lisin) dan Heterozigot mutasi Gen Globin Beta Kodon 41-42 berupa delesi TTCT.

5. C mendapat transfusi darah setiap 20 hari sekali.

III. Analisis Masalah

1.      Bagaimana histologi dan fisiologi RBC?

Ada tiga jenis sel darah, yaitu sel darah merah (eritrosit), sel darah putih (leukosit), dan keping darah (trombosit). Sel darah merah dan sel darah putih disebut juga korpuskel.

Sel Darah Merah

             Sel darah merah berbentuk piringan pipih yang menyerupai donat. 45% darah tersusun atas sel darah merah yang dihasilkan di sumsum tulang. Dalam setiap 1 cm kubik darah terdapat 5,5 juta sel. Jumlah sel darah merah yang diproduksi setiap hari mencapai 200.000 biliun. Dalam keadaan normal, sel darah merah atau eritrosit mempunyai waktu hidup 120 hari didalam sirkulasi darah, Jika menjadi tua, sel darah merah akan mudah sekali hancur atau robek sewaktu sel ini melalui kapiler terutama sewaktu melalui limpa. penghancuran sel darah merah bisa dipengaruhi oleh faktor intrinsik seperti :genetik, kelainan membran, glikolisis, enzim, dan hemoglobinopati, sedangkan faktot ekstrinsik : gangguan sistem imun, keracunan obat, infeksi seperti akibat plasmodium Jika suatu penyakit menghancurkan sel darah merah sebelum waktunya (hemolisis), sumsum tulang berusaha menggantinya dengan mempercepat pembentukan sel darah merah yang baru, sampai 10 kali kecepatan normal. Jika penghancuran sel darah merah melebihi pembentukannya, maka akan terjadi anemia hemolitik.

 Sel darah merah mengandung hemoglobin yang kaya akan zat besi. Warnanya yang merah cerah disebabkan oleh oksigen yang diserap dari paru-paru. Pada saat darah mengalir ke seluruh tubuh, hemoglobin melepaskan oksigen ke sel dan mengikat karbon dioksida.

Sel darah merah yang tua akhirnya akan pecah menjadi partikel-partikel kecil di dalam hati dan limpa. Sebagian besar sel yang tua dihancurkan oleh limpa dan yang lolos dihancurkan oleh hati. Hati menyimpan kandungan zat besi dari hemoglobin yang kemudian diangkut oleh darah ke sumsum tulang untuk membentuk sel darah merah yang baru.

Persediaan sel darah merah di dalam tubuh diperbarui setiap empat bulan sekali.

2.      Bagaimana etiologi Thalasemia beta?

Talasemia diakibatkan adanya variasi atau hilangnya gen ditubuh yang membuat hemoglobin. Hemoglobin adalah protein sel darah merah (SDM) yang membawa oksigen. Orang dengan talasemia memiliki hemoglobin yang kurang dan SDM yang lebih sedikit dari orang normal.yang akan menghasilkan suatu keadaan anemia ringan sampai berat. Ada banyak kombinasi genetik yang mungkin menyebabkan berbagai variasi dari talasemia. Talasemia adalah penyakit herediter yang diturunkan dari orang tua kepada anaknya. Penderita dengan keadaan talasemia sedang sampai berat menerima variasi gen ini dari kedua orang tuannya. Seseorang yang mewarisi gen talasemia dari salah satu orangtua dan gen normal dari orangtua yang lain adalah seorang pembawa (carriers). Seorang pembawa sering tidak punya tanda keluhan selain dari anemia ringan, tetapi mereka dapat menurun

3.      Bagaimana tanda-tanda dan gejala Thalasemia beta?

Gejala klinis yang ditimbulkan berbeda-beda berdasarkan tipenya:

• Thalasemia mayor, gejala klinik telah terlihat sejak anak baru berumur kurang dari 1 tahun, yaitu Lemah,pucat,prkmbngn fisik tdk sesuai dgn umur,brat bdan krg,tidak dapat hidup tanpa transfuse
• Thalasemia intermedia : ditandai oleh anemia mikrositik, bentuk heterozigot.
• Thalasemia minor / thalasemia trait : ditandai oleh splenomegali, anemia berat, bentuk homozigot.

Pada anak yang besar sering dijumpai adanya :Gizi buruk, perut buncit karena pembesaran limpa dan hati yang mudah diraba, Hepatosplenomegali  mudah ruptur karena trauma ringan saja

4.      Bagaimana patofisiologi Thalasemia beta?

 Thalassemia β terkadi karena mutasi pd gen HBB pd khromosom 11. Tidak dihasilkannya rantai β karena mutasi kedua alel β globin pada thalassemia β menyebabkan kelebihan rantai α. Rantai α tersebut tidak dapat membentuk tetramer sehingga kadar HbA menjadi turun, sedangkan produksi HbA2 dan HbF tidak terganggu karena tidak membutuhkan rantai β dan justru sebaliknya memproduksi lebih banyak lagi sebagai usaha kompensasi. Kelebihan rantai α tersebut akhirnya mengendap pada prekursor eritrosit. Eritrosit yang mencapai darah tepi memiliki inclusion bodies/heinz bodies yang menyebabkan pengrusakan di lien dan oksidasi membran sel, akibat pelepasan heme dari denaturasi hemoglobin dan penumpukan besi pada eritrosit. Sehingga anemia pada thalassemia β disebabkan oleh berkurangnya produksi dan pemendekan umur eritrosit.

5.      Apakah ada hubungan, antara usia dan penyakit yang diderita C?

Dalam kasus ini, tidak ada hubungannya dengan usia. Thalasemia mulai muncul pada anak-anak. Dan pada umumnya seseorang dengan penyakit thalasemia, tidak akan bertahan lebih lama seperti orang normal, apabila tidak diberikan pengobatan ataupun terapi.

	M26M41SAO	M26m41SAO	M26M41sao	M26m41sao
M26M41SAO	M26M26M41M41SAOSAO	M26M26M41m41 SAOSAO	M26M26M41M41 SAOsao	M26M26M41m41 SAOsao
m26M41 SAO	M26m26M41M41SAOSAO	M26m26M41m41 SAOSAO	M26m26M41M41 SAOsao	M26m26M41m41 SAOsao

6.      Bagaimana proses penurunan sifat genetik Thalasemia yang diderita oleh C?

M26m26M41M41SAOSAO >< M26M26M41m41SAOsao

 Peluang yang muncul pada C 12,5%, sedangkan peluang lahirnya anak normal ialah 12,5%.

7.      Bagaimana pedigree keluarga C?

• Pada kromosom 11

• Pada kromosom 17

8.      Bagaimana interpretasi hasil lab. Ny. D? Apakah ada hubungan antara morfologi RBC dengan analisis DNA?

1. Adanya hipokrom mikrositik menandakan bahwa Ny. D mengalami defisiensi pd Hb (anemia) dan kadar MCV dan MCH dibawah normal (defisiensi zat besi)

2. Anisopoikilositosis menunjukkan adanya gejala anemia

3. Cukup sering ditemukan sel target menandakan adanya kelainan/gangguan  pada susunan rantai polipeptida

4. Cukup sering ditemukan tear drops menunjukkan adanya tanda-tanda menderita Thalasemia

5. Cukup sering ditemukan spherosit menunjukkan adanya kelainan pada bentuk membran sel darah merah (adanya indikasi anemia)

6. Analisis DNA : menunjukkan adanya kondisi kelainan pada Hb karena terjadinya mutasi pada gen globin beta kodon 26. Ini menunjukkan bahwa Ny. D menderita penyakit heterozigot Hb E, jadi bila terdapat symptom hanya akan menunjukkan symptom yang ringan saja

Hubungan: Hasil analisis pada DNA menjelaskan lebih terperinci kelainan yang ada pada Ny. D, jadi intinya hasil analisis DNA ini adalah penguat dari pemeriksaan Morfologi RBC yang menunjukkan bahwa Ny. D juga memiliki anemia

9.      Bagaimana interpretasi hasil lab. Tn. A? Apakah ada hubungan antara morfologi RBC dengan analisis DNA?

Dilihat dari morfoligi RBC tn.A, yaitu anisopoikilositosis, sel target, tear drops, dan ovalocytocytosis. Dan analisis DNA : Heterozigot muatasi gen globin globin betaq kodon 41-42 beupa delesi TTCT dan heterozigot SAO berupa delesi 27 bp gen AE-1. Tn. A menderita thalassemia beta intermedia, karena  morfologi RBC T.B.I mirip dengan thallasemia mayor.

Pada penderita thalasemia ciri-ciri dari morfologi sel darah merahnya akan berwarna pucat dan lebih kecil dari yang normal, kemidian akan ditemukan sel target dan adanya ovalocytosis.

Sedangkan pada hasil lab tuan A ditemukan ketiga-tiganya, jadi tuan A juga terkena thalasemia.

10.  Bagaimana interpretasi hasil lab. C? Apakah ada hubungan antara morfologi RBC dengan analisis DNA?

Pada morfologi RBC, menunjukkan kelainan-kelainan yang terjadi pada RBC si C. Hipokrom mikrositik menandakan bahwa C mengalami defisiensi pd Hb (anemia) dan kadar MCV dan MCH dibawah normal (defisiensi zat besi), kemudian Anisopoikilositosis menunjukkan adanya gejala anemia, Cukup sering ditemukan sel target menandakan adanya kelainan/gangguan  pada susunan rantai polipeptida, begitu pul dengan sel target yang menandakan adanya kelainan pada protein membran. Pada analisis DNA, didapatkan bahwa C menerima masing-masing satu mutasi dari kedua orang tuanya. Dan diketahui bahwa C menderita Hb E/Thalasemia Beta.

Pada analisis DNA dapat diketahui dengan pasti bagian yang mengalami kelainan, sehingga akan menimbulkan gejala-gejala yang salah satunya tampak pada morfologi RBC.

11.  Adakah hubungan hasil pemeriksaan lab Tn. A & Ny. D dengan C? Jelaskan!

Ada, hubungannya Ny D dan Tn.A serta Putri C sama-sama memiliki hipokrom mikrositik yang menandakan bahwa mereka menderita defisiensi pada Hb dan kadar MCV serta MCH dibawah normal( defisiensi besi).

Ny D dan Tn.A serta Putri C sama-sama memiliki Anisopoikilositosis yang menandakan terjadinya anemia.

Ny D dan Tn.A serta Putri C sama-sama sering ditemukan sel target menandakan gangguan pada susunan rantai polipeptida sehingga mengakibatkan erotrosit yang tipis abnormal.

Pada Analisis DNA : Putri C mewarisi sifat yaitu mutasi gen Globin Beta Kodon 26 yang didapat dari ibu (Ny.D) menandakan adanya HBE, sedangkan Globin Beta Kodon 41 42didapat dari Ayah(Tn.A).

Tuan A mewariskan mutasi genglobin beta kodon 41-42 berupa delesi TTCT, sedangkan Ny.D mewarisi heterozigot Hb E pada C, sehingga C menderita thallasemia beta/hb E

12.  Bagaimana mekanisme molekuler terjadinya mutasi genetik pada kasus ini?

Mutasi genetik yang terjadi pada kasus ini merupakan suatu bentuk mutasi yang herediter. Ketika orang tua kita memiliki kelainan pada gen yang bersangkutan sehingga menyebabkan suatu penyakit, maka penyakit tersebut ada kemungkinan untuk muncul pada anaknya atau tidak dengan persentase per kehamilan. Pada kasus ini, C mendapatkan mutasi-mutasi pada gennya dari penurunan ayah dan ibunya. Mutasi dapat terjadi karena terdapat kesalahan pada saat proses replikasi gen di dalam molekul DNA.

13.  Bagaimana prognosis dari penyakit yang diderita C?

Thalasemia homozigot umumnya meninggal pada usia muda dan jarang mencapai usia dekade ke-3, walaupun digunakan antibiotik untuk mencegah infeksi dan pemberian chaleting agents untuk mengurangi hemosderosis (harganyapun sangat mahal, pada umumnya tidak terjangkau oleh penduduk negara berkembang). Thalasemia tumor trooit dan thalasemia beta HbE yang umumnya mempunyai prognosis baik dan dapat hidup seperti biasa. Namun perlu melakukan transfusi darah.

14.  Apa sajakah tindakan yang dapat dilakukan untuk mencegah kelahiran bayi yang menderita Thalasemia?

Sebelum memutuskan untuk memiliki anak, orang tua disarankan untuk selalu berdoa dan berkonsultasi dengan orang yang ahli di bidangnya. Dalam kasus ini ialah seorang dokter ahli genetik. Karena dengan mengkonsultasikannya, kita dapat mengetahui kemungkinan-kemungkinan yang dapat terjadi pada anak, apakah akan lahir dengan normal ataupun abnormal. Selain itu, kita dapat memutuskan untuk memiliki anak kandung atau mengadopsi.

15.  Apa sajakah terapi yang dapat dilakukan pada penderita Thalasemia, dan bagaimanakah keuntungan dan kerugiannya?

Terapi untuk talasemia yang intermediat atau yang mayor hanya tranfusi darah, jika dia terus melakukan tranfusi darah akan ada kemungkinan menumpuknya zat besi. Untuk menanggulangi efek dari tranfusi darah akan dilakukan terapi lainnya untuk mengurangi zat besi.

16.  Mengapa C harus mendapatkan transfusi darah 20 hari sekali?

C adalah penderita Hb E/ Thalasemia Beta, dimana keadaan bergabungnya kedua mutasi ini mengakibatkan gejala-gejala seperti thalasemia mayor. Dengan gejala anemia hemolitik, yang sangat membutuhkan transfusi darah. Apabila tidak dilakukan transfusi darah secara teratur, maka besar kemungkinan kesempatan hidup C menjadi semakin kecil.

IV. Hipotesis

“C, putri dari Tn. A & Ny. D dan berusia 4 tahun, menderita Thalasemia beta karena diwariskan mutasi Gen Globin beta kodon 26 dari ibu dan mutasi Gen Globin beta kodon 41-42 dari ayah.”